公元1368年朱元璋建立明朝，推翻元朝的統治。第二年明軍占領陝西，大將耿秉文鎮守陝誣，並開拓西寧地區。1371年{明洪武四年)西寧州同知李南哥歸附明朝，西寧歸入明朝的版圖。明朝為了加強對這一地區的統治；公元1373年(洪武六年)改西寧州為西寧衛(治今西寧)。西寧衛轄左、右、前、後、中五個千戶所，除右千戶所設在碾伯以外，其餘都設在西寧城內。西寧衛隸屬於陝西布政使司，同時又受分巡西寧道(駐今甘肅張掖)和分守西寧道(駐今甘肅武威)的節製。
西寧衛不僅管轄西寧及其附近地區，而且還控製著青海湖、柴達木夏新疆南部的些地區。到1488年(明弘治元年)又在西寧置撫治西寧兵備道，直接管轄蒙蔽民族事務和負責西寧衛的軍事防務。
